很多人从小就读过“小壁虎借尾巴”的故事，知道壁虎在遇到天敌时，可以断尾自卫，随后在截断处生长出一条崭新的“假尾巴”。这一现象，已足以让儿时的我们惊叹不已。
但还有一种神奇动物——墨西哥钝口螈——不仅能重新长出缺失的四肢、尾巴、眼睛、皮肤以及肝脏等器官，甚至还可以再生大脑。
人脑受伤后尚且难以自我恢复，墨西哥钝口螈是怎样做到的呢？
近日，由杭州华大生命科学研究院主导，联合来自3个国家17个单位的科学家组成的研究团队合作完成的研究成果——全球首个高分辨率蝾螈脑再生时空图谱，与其他3篇研究论文共同登上《科学》学术期刊封面。或许，这只小小“六角萌兽”，能帮助我们找到人类大脑修复与再生的钥匙。
向低等动物请教再生秘诀
肢体再生是人类梦寐以求的“超能力”，而这对自然界许多其貌不扬的生物来说，却只不过是和吃饭睡觉一样平常的基本技能。
一些无脊椎动物的再生能力堪比“分身之术”。比如，将一只海星“切成5块”，你将得到5只完好无缺的海星。更有甚者，19世纪末，生物学家摩尔根曾将一条约指甲盖长的涡虫切出279分之一，这一点点“碎肉”，最终也长成了功能健全的生命体。
相比无脊椎动物，脊椎动物的再生能力就相形见绌了。少量鱼类、两栖动物和爬行动物，比如一些硬骨鱼、爪蛙、蜥蜴和蝾螈能够再生失去的身体组织。至于再进化得更高等级的哺乳动物，断肢处往往只能愈合出疤痕。
如此看来，想要一窥再生的秘诀，人类还得向这些低等动物请教一二。
这次，由杭州华大生命科学研究院主导的研究团队就选择了“墨西哥钝口螈”作为实验对象，研究“大脑再生”的神奇现象。
“墨西哥钝口螈”俗称“六角恐龙”。游动时，它两腮后方六根毛茸茸的腮梗在水中张开浮动，就像长出了龙角。如此憨态可掬的外形下，蕴藏着大自然深奥的智慧。
大部分两栖蝾螈都会经历变态发育，就像蝌蚪变成青蛙一样，成年后转移到陆地上栖息。但墨西哥钝口螈却能够“永葆童颜”，终身以幼体形态生活在水中，好像永远都长不大。
当然，墨西哥钝口螈之所以被团队选中，还是由于它强大的再生能力。“蝾螈的多个器官，包括脑组织，在严重损伤后都具有全面的细胞再生和重建因损伤而丧失的组织结构的能力，是一个再生研究中非常完美的模式动物。”论文共同通讯作者、来自杭州华大生命科学研究院的黎瀚博说。
黎瀚博还补充：“蝾螈是一种四足类的脊椎动物，从进化位点和结构来看，它在具有强再生能力的物种中，属于进化地位比较高的，身体和器官的结构与哺乳动物有较高相似性。”不仅如此，蝾螈的基因编码序列也与人类非常相似。这意味着，对蝾螈脑再生启动机制的研究，发现其中的关键基因，或将为人类神经系统损伤或退行性疾病的修复提供洞见。
“生命照相机”揭开蝾螈脑再生机制
蝾螈的再生能力一直以来都吸引着科学家的目光。
同期登上《科学》期刊封面的两篇论文也在关注蝾螈的脑再生过程。研究者使用单细胞及空间转录组学方法，绘制出墨西哥钝口螈和西班牙肋突螈大脑的细胞类型图谱，鉴别不同类型细胞的基因表达。这种单细胞技术，也是目前研究动物脑再生常用的方法之一。
华大团队基于其自主研发的时空组学技术Stereo-seq，向我们呈现的，不是被“解离”出来的单个细胞的数据集，而是一张将钝口螈大脑细胞变化“原位”呈现的脑再生时空图谱。
“形象地说，单细胞技术是把一串细胞组成的葡萄一个个摘下来，而我们的时空组学技术则是对整串葡萄直接进行观察。”该论文第一作者、来自杭州华大生命科学研究院的魏小雨打了个比方。时空组学技术Stereo-seq就像一个超广角百亿像素“生命照相机”，让团队能够从时间和空间两个维度，把钝口螈端脑各细胞类型与对应转录组的动态变化、细胞间互作等信息全面展示出来。
用“生命照相机”记录墨西哥钝口螈大脑的再生，具体是怎样实现的呢？
魏小雨介绍了整个过程。首先，研究团队在钝口螈左侧端脑大脑皮层进行机械损伤手术，切除出约0.5毫米×0.5毫米的方形创口，以构建脑损伤模型。
随后，在损伤后的第2、5、10、15、20、30及60天，研究团队利用“生命照相机”，定期对大脑样本做“X光检查”，得到各个时间点的脑再生图集，形成对钝口螈大脑从损伤到再生修复全过程的完整记录。结果显示，钝口螈端脑在30天内在形态上即可愈合，到第60天，损伤区域的细胞类型及空间分布恢复到了未损伤侧的状态，表明再生已完成。
对比7个时期时空图谱显示的伤口状态，一个更令人惊喜的发现浮出水面。
“我们发现，在损伤后2天到15天，损伤位点附近的室管膜胶质细胞就已经在损伤刺激下被激活，转变为‘激活态的神经祖细胞类群’。它们参与细胞增殖、迁移和外基质重塑等生物学过程，经过细胞分裂填充伤口缺损区域，并逐步分化为成熟的神经元。”魏小雨说，“在第15天，对连续多张端脑切片的分析显示，复原期间存在从激活的室管膜胶质细胞到中间祖细胞，再到未成熟神经元，直至成熟神经元的连续的细胞命运转变过程。”
以往研究表明，在具有再生能力的生物身上，室管膜胶质细胞具备类似哺乳动物神经干细胞的功能。不同的是，哺乳动物的神经干细胞在大脑发育完成后就“消耗殆尽”，但成年钝口螈大脑中却仍蛰伏着具有分化潜力的室管膜胶质细胞类群。
不过，室管膜胶质细胞“激活”、脑再生“信号通路”形成的机制此前一直未被完全揭示。团队这一发现，描绘出激活态的室管膜胶质细胞重构神经元的过程，极大促进了对大脑再生分子机制的理解。
此外，科学家们还选取钝口螈脑发育的6个重要时期，拍摄绘制了脑发育时空图谱。对比发现，发育和再生中神经元形成的过程高度相似。据此，研究人员推测，或许脑损伤诱导了钝口螈神经干细胞状态转化，回到类似发育时期的年轻化状态，以重启发育过程。
“对比两个过程，我们可以寻找共有的基因调控机制，以及特异性调控再生启动而有别于发育过程的机制，从而为如何启动再生过程，甚至如何启动二次发育过程提供一些见解。”魏小雨说。